Substanzgebundene Sucht: Oft liegt es am Dopamin
Eine neue Forschungsarbeit unterstreicht die Vermutung, dass substanzgebundene Suchterkrankungen einen ähnlichen genetischen Hintergrund haben könnten. Das könnte auch bedeuten, dass es irgendwann Therapien geben könnte, die für alle gelten.
Ob man eine substanzgebundene Sucht entwickelt, hängt sowohl von genetischen als auch von umweltbedingten Faktoren ab. Viel deutet ausserdem darauf hin, dass unterschiedliche substanzgebundene Abhängigkeiten (z.B von Alkohol, Tabak, oder Cannabis) nicht separat betrachtet werden können. Die begünstigenden Gene dürften ähnliche sein.
Darauf deuten Zwillings- und Familienstudien, sowie genomweite Assoziationsstudien (GWAS) hin. Darin waren die genetischen Signaturen von substanzgebundenen Abhängigkeiten ähnlich – egal um welche Substanz es sich handelte.
Suchterkrankungen haben gemeinsame genetische Signatur
Auch die nun veröffentlichte Studie rund um die US-amerikanische Forscherin und Psychiaterin Arpana Agrawal zeigt das. Allerdings ist sie nun die bisher grösste jemals durchgeführte Studie zu dem Thema (1). In der Metaanalyse der grössten existierenden GWAS-Studien zum problematischen Alkohol-, Tabak-, Cannabis- und Opioidgebrauch verglichen die Forscher Daten von über einer Million Europäischstämmiger und fast 93.000 Afrikanischstämmiger Teilnehmer.
Innerhalb der Stichprobe mit Europäischer Herkunft fanden die Autoren 17 SNPs, die mit einem generellem Suchtrisiko assoziiert waren. Aus diesem bildeten sie einen polygenischen Risikoscore, der auch mit anderen psychischen und somatischen Erkrankungen assoziiert war. Dazu gehören psychiatrische Erkrankungen, suizidales Verhalten, Atemwegserkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen und chronischer Schmerz.
Diese Ergebnisse validierten sie mittels elektronischen Gesundheitsdaten einer Kohorte von fast 4.500 neun- bis zehnjährigen Kindern ohne bekannte Suchterkrankung. Ein hoher Anteil des polygenischen Risikoscores korrelierte bei den untersuchten Kindern mit einem Substanzabusus der Eltern, sowie externalisierendem Verhalten.
Danach stellten sich die Forscher die Frage, ob der Sucht-Risiko-Score auch mit Umweltkomponenten korreliert, die bekannterweise eine Suchterkrankung begünstigen. In dieser «Phänom-weiten Assoziationsstudie» (PhEWAS) untersuchten sie fast 67.000 Erwachsenen und fast 12.000 Kinder. Hier war der Risikoscore mit Indizes für ein sozioökonomisch gestresstes Umfeld korreliert, sowie mit mütterlichem Tabakrauchen während der Schwangerschaft, und der Aufmerksamkeits-Defizit-Störung ADHS. Effekte, die klassischerweise dem Umfeld zugeschrieben werden, wie Störungen durch Rauchen in der Schwangerschaft, überschneiden sich also wenig überraschend auch damit, dass Mütter bestimmte Risikogene an ihre Kinder vererben.
Viele Wege führen zum Dopamin
Neben einer generellen Risikosignatur für Sucht konnten die Forscher auch 47 genetische Varianten, die mit spezifischen substanzgebundenen Abhängigkeiten verbunden waren (9 zum Alkohol, 32 zum Tabak, 5 für Cannabis, und 1 für Opioide), ausmachen. Am stärksten war die Assoziation aber über alle Suchterkrankungen hinweg für dieselben Gene. Auffällig viele der SNPs waren im Genom dort lokalisiert, wo die Gene für die Signalweiterleitung für Dopamin «sitzen». Dazu gehörte unter anderem das bereits bekannte Suchtrisiko-Gen der Phosphodiesterase PDE4B, ein Enzym, das bei der dopaminergen Regulation beteiligt ist. Für die Forscher unterstreicht das weiter die Schlüsselrolle des Neurotransmitters. Dazu passt, dass der PDE4-Antagonist Ibudilast in Studien schweres Trinkverhalten bei Menschen mit Alkoholmissbrauch reduzieren konnte.
Zusätzlich stellten die Studienautoren eine Liste von mehr als 100 bereits zugelassenen und noch untersuchten Wirkstoffen zusammen, die aufgrund der genetischen Signatur substanzgebundener Süchte möglicherweise für diese umfunktioniert werden könnten – darunter auch Ibudilast.
Bei Nicht-Europäischstämmigen dürftige Aussagekraft
Eine Limitation der Studie ist die geringe Assoziation, die in der Afrikanisch-stämmigen Kohorte ausgemacht werden konnte: In der Stichprobe zeigte sich lediglich eine genetische Variation, die mit einem generellem Abhängigkeitsrisiko zusammenhing, sowie ein weiterer SNP, der mit Alkoholabusus zusammenhing. Dafür könnte auch die eher kleine Teilnehmerzahl verantwortlich sein.
Referenz
1. Hatoum AS et al. Multivariate genome-wide association meta-analysis of over 1 million subjects identifies loci underlying multiple substance use disorders. Nat. Mental Health 1, 210–223 (2023). https://doi.org/10.1038/s44220-023-00034-y